Zwei Treffer bei Retinoblastom
AFB I–IIDas Retinoblastom ist ein bösartiger Tumor der Netzhaut, der fast nur bei Kleinkindern auftritt, weil sich die Netzhautzellen nur in den ersten Lebensjahren teilen. Es entsteht, wenn in einer Netzhautzelle beide Allele des Tumorsuppressorgens RB1 ausfallen. Das Protein RB hält die Zelle am Kontrollpunkt am Ende der G1-Phase an, solange kein Teilungssignal vorliegt. Alfred KNUDSON verglich 1971 erbliche und nicht erbliche (sporadische) Fälle (M1, M2).
| Merkmal | erbliche Form | sporadische Form |
|---|---|---|
| Anteil aller Fälle | ca. 40 % | ca. 60 % |
| betroffene Augen | meist beide | immer eines |
| Tumoren je Auge | oft mehrere | einer |
| Alter bei Diagnose | meist im 1. Lebensjahr | meist im 2.–3. Lebensjahr |
| später weitere Tumoren (z. B. Knochen) | erhöhtes Risiko | nicht erhöht |
- Beschreiben Sie, wie Proto-Onkogene und Tumorsuppressorgene die Zellteilung beeinflussen, und ordnen Sie RB ein.
- Vergleichen Sie die erbliche und die sporadische Form des Retinoblastoms (M1).
- Erklären Sie die Unterschiede mithilfe der Two-hit-Hypothese.
- Erläutern Sie, warum die Veranlagung im Stammbaum (M2) dominant vererbt erscheint, obwohl RB1 auf Zellebene rezessiv wirkt.
Hinweise
Hinweis zu Aufgabe a)
Hinweis zu Aufgabe b)
Hinweis zu Aufgabe c)
Hinweis zu Aufgabe d)
Erwartungshorizont
Erwartungshorizont zu Aufgabe a)
Proto-Onkogene codieren Proteine, die die Teilung fördern, z. B. Rezeptoren für Wachstumsfaktoren oder Signalproteine wie RAS. Mutiert zum Onkogen, ist ihr Produkt dauerhaft aktiv; ein Allel genügt (dominant). Tumorsuppressorgene codieren Proteine, die die Teilung bremsen, Schäden reparieren lassen oder Apoptose auslösen, z. B. p53. Ihr Schutz fällt erst weg, wenn beide Allele defekt sind (rezessiv). RB ist ein Tumorsuppressorgen: Sein Protein hält die Zelle am G1-Kontrollpunkt an.
Erwartungshorizont zu Aufgabe b)
Beide Formen sind Netzhauttumoren im Kleinkindalter. Die erbliche Form ist seltener (ca. 40 %), tritt aber meist in beiden Augen und oft mit mehreren Tumoren je Auge auf; sie wird früher diagnostiziert, und Betroffene haben später ein erhöhtes Risiko für weitere Tumoren. Die sporadische Form betrifft immer nur ein Auge mit einem einzigen Tumor, tritt später auf und erhöht das Risiko für weitere Tumoren nicht.
Erwartungshorizont zu Aufgabe c)
Bei der erblichen Form ist ein RB1-Allel schon in der befruchteten Eizelle und damit in allen Körperzellen defekt (erster Treffer). Eine einzige weitere Mutation in einer der vielen Netzhautzellen genügt. Das passiert mit hoher Wahrscheinlichkeit mehrfach und früh — daher mehrere Tumoren, beide Augen und frühe Diagnose. Weil alle Körperzellen den ersten Treffer tragen, steigt auch das Risiko für Tumoren in anderen Geweben. Bei der sporadischen Form müssen beide Treffer nacheinander in derselben Zelle zufällig auftreten; das ist sehr selten, dauert länger und betrifft nur eine Zelle, also ein Auge mit einem Tumor.
Erwartungshorizont zu Aufgabe d)
Im Stammbaum erkranken in jeder Generation Personen; I-1 gibt die Anlage an II-1 und II-4 weiter, II-1 an III-1 und III-3, Kinder gesunder Eltern (II-3) sind nicht betroffen — typisch für einen dominanten Erbgang. Vererbt wird aber nur die Veranlagung, ein defektes Allel. Heterozygote Menschen erkranken fast immer, weil in einer ihrer Millionen Netzhautzellen mit hoher Wahrscheinlichkeit der zweite Treffer auftritt. In der einzelnen Tumorzelle sind dagegen beide Allele defekt: rezessiv auf Zellebene, scheinbar dominant auf Ebene des Organismus.
Gezielte Therapie bei Brustkrebs
AFB II–IIIHER2 ist ein Rezeptor in der Zellmembran von Brustdrüsenzellen. Bindet ein Wachstumsfaktor-Signal, aktiviert HER2 eine Signalkette, die die Teilung anregt. Bei etwa 15–20 % der Brustkrebserkrankungen liegt das HER2-Gen in den Tumorzellen in vielen Kopien vor. Der Antikörper Trastuzumab bindet an den äußeren Teil von HER2, blockiert die Signalweiterleitung und markiert die Zelle für das Immunsystem (M3–M5).
| Gruppe | nur Chemotherapie | Chemotherapie + Trastuzumab |
|---|---|---|
| HER2-positiver Tumor | 75 % | 87 % |
| HER2-negativer Tumor | 85 % | 85 % |
In Zellen mit vielen HER2-Kopien sitzen bis zu hundertmal mehr Rezeptoren in der Membran. Die Rezeptoren lagern sich dann auch ohne Wachstumsfaktor zusammen und senden fortlaufend Teilungssignale.
- Erläutern Sie, weshalb eine Amplifikation das Proto-Onkogen HER2 zu einem Onkogen macht (M4).
- Werten Sie M3 aus.
- Begründen Sie anhand von M5, welche der beiden Patientinnen Trastuzumab erhalten sollte.
- Beurteilen Sie Chancen und Grenzen der personalisierten Krebsmedizin am Beispiel von Trastuzumab.
Hinweise
Hinweis zu Aufgabe a)
Hinweis zu Aufgabe b)
Hinweis zu Aufgabe c)
Hinweis zu Aufgabe d)
Erwartungshorizont
Erwartungshorizont zu Aufgabe a)
Erwartungshorizont zu Aufgabe b)
Bei HER2-positiven Tumoren steigt der Anteil krankheitsfreier Patientinnen nach drei Jahren durch Trastuzumab von 75 % auf 87 %, also um 12 Prozentpunkte; der Anteil der Rückfälle sinkt von 25 % auf 13 %, fast auf die Hälfte. Bei HER2-negativen Tumoren bringt Trastuzumab keinen Vorteil (85 % in beiden Gruppen). Ohne Trastuzumab haben HER2-positive Tumoren eine schlechtere Prognose als HER2-negative (75 % gegenüber 85 %). Trastuzumab wirkt also nur, wenn das Zielprotein im Tumor überreichlich vorhanden ist.
Erwartungshorizont zu Aufgabe c)
Patientin B: Ihr Tumor enthält 14 HER2-Kopien je Zellkern statt 2 wie im Normalgewebe — eine deutliche Amplifikation, also ein HER2-positiver Tumor. Nach M3 profitieren gerade solche Patientinnen von Trastuzumab. Der Tumor von Patientin A hat wie Normalgewebe 2 Kopien; das Zielprotein ist nicht vermehrt, ein Nutzen ist nach M3 nicht zu erwarten, Nebenwirkungen und Kosten dagegen schon. Bei ihr treiben vermutlich andere Mutationen das Wachstum.
Erwartungshorizont zu Aufgabe d)
Chancen: Die Therapie richtet sich gegen ein Merkmal, das gesunde Zellen kaum zeigen, und senkt bei HER2-positiven Patientinnen die Rückfallrate deutlich (M3). Die Diagnostik (M5) erspart Patientinnen ohne Zielstruktur eine unwirksame Behandlung. Grenzen: Nur ein Teil der Patientinnen (etwa 15–20 %) hat das passende Merkmal; auch unter Trastuzumab erleidet etwa jede achte einen Rückfall. Tumoren sind genetisch uneinheitlich und können durch weitere Mutationen resistent werden, sodass erneute Analysen nötig sind. Hinzu kommen hohe Kosten und Nebenwirkungen (z. B. am Herzen). Fazit: Personalisierte Krebsmedizin verbessert die Behandlung deutlich, ersetzt aber nicht Operation und Chemotherapie und heilt nicht jeden Tumor.