AbituraufgabenFolgen von Genmutationen

Wildtyp: AUC AUC UUU GGU GUU → Ile-Ile-Phe-Gly-Val (Positionen 506–510). ΔF508: AUC AUU GGU GUU → Ile-Ile-Gly-Val. Es fehlen die drei Basen CUU (das letzte C von Codon 507 und UU von Codon 508). Codon 507 wird dadurch zu AUU, codiert aber weiterhin Isoleucin. Es handelt sich um eine Deletion von drei Basenpaaren: Dem Protein fehlt Phenylalanin 508, das Leseraster bleibt erhalten.

Die Raumstruktur eines Proteins ergibt sich aus seiner Aminosäuresequenz. Fehlt Phenylalanin 508, fehlen Wechselwirkungen, die für die korrekte Faltung eines Abschnitts nötig sind. Das CFTR-Protein faltet sich falsch; die Qualitätskontrolle der Zelle erkennt das fehlgefaltete Protein und baut es ab. Es gelangt deshalb kaum in die Zellmembran und kann dort keine Chlorid-Ionen transportieren.

Gesunde haben 100 % CFTR-Kanäle und 18 mmol/l Chlorid im Schweiß. Heterozygote besitzen nur etwa die Hälfte der Kanäle, ihr Chloridwert (24 mmol/l) ist aber kaum erhöht und liegt weit unter dem Grenzwert. Erkrankte haben fast keine Kanäle und einen stark erhöhten Chloridwert (96 mmol/l). Folgerung: Die Hälfte der Kanäle reicht für eine normale Funktion aus; erst wenn beide Allele betroffen sind, fällt die Chlorid-Rückaufnahme im Schweißgang aus — deshalb erkranken nur Personen mit zwei mutierten Allelen.

Zellebene: Ohne CFTR in der Membran geben Epithelzellen kaum Chlorid-Ionen nach außen ab; osmotisch folgt kaum Wasser, der Schleim auf der Zelloberfläche wird wasserarm und zäh. Organebene: In der Lunge verstopft der Schleim die Bronchien; Bakterien werden schlecht abtransportiert, es kommt zu Infektionen und Entzündungen, die das Gewebe schädigen. In der Bauchspeicheldrüse verstopfen die Ausführgänge, Verdauungsenzyme erreichen den Darm nicht. Organismusebene: chronische Atemnot und Infekte, Nährstoffmangel und Untergewicht, verkürzte Lebenserwartung.

Durch eine Substitution wird das mRNA-Codon GAG zu GUG; an Position 6 der β-Globin-Kette steht Valin statt Glutaminsäure (Missense-Mutation). Glutaminsäure ist geladen und hydrophil, Valin unpolar und hydrophob. An der Oberfläche von HbS entsteht so eine hydrophobe Stelle. Bei Sauerstoffmangel lagern sich HbS-Moleküle über diese Stelle zu langen Fasern zusammen. Die Fasern verformen die rote Blutzelle sichelförmig und machen sie starr.

M3: Das HbS-Allel ist dort am häufigsten (12 %), wo Malaria sehr häufig ist; in Regionen mit wenig oder keiner Malaria ist es selten. M4: Heterozygote Kinder erkranken zehnmal seltener an schwerer Malaria (4 statt 40 pro 1000) als homozygot Gesunde. Homozygote HbS-Träger sterben dagegen häufig an Sichelzellanämie. Zusammen: Heterozygote haben in Malariagebieten einen Überlebensvorteil gegenüber beiden Homozygoten.

Nicht infizierte Blutzellen Heterozygoter werden kaum sichelförmig (2 %), da sie neben HbS auch normales HbA enthalten. Infizierte Zellen nehmen dagegen zu 40 % Sichelform an: Die Parasiten verbrauchen Sauerstoff und senken den Sauerstoffgehalt der Zelle, HbS bildet Fasern. Sichelzellen werden in der Milz schnell erkannt und abgebaut — mitsamt den Parasiten. Außerdem behindern die Fasern die Vermehrung der Plasmodien. Die Infektion bleibt so meist mild. Bei HbA/HbA fehlt dieser Mechanismus.

Die Einordnung ist nur eingeschränkt richtig. Für homozygote Träger ist die Mutation eindeutig schädlich: Sichelzellanämie mit Organschäden und hoher Sterblichkeit. Heterozygote sind dagegen meist beschwerdefrei und in Malariagebieten deutlich besser geschützt (M4) — dort ist das Allel für sie vorteilhaft. Das erklärt die hohe Allelhäufigkeit in Westafrika (M3). In Regionen ohne Malaria überwiegt der Nachteil. Ob eine Mutation schädlich, neutral oder vorteilhaft ist, hängt also vom Genotyp und von der Umwelt ab. Fazit: Treffender wäre „eine Mutation, die homozygot schadet und heterozygot in Malariagebieten Vorteile bringt“.