Gentherapie

Wenn ein Allel defekt ist, fehlt der Zelle ein funktionsfähiges Protein. Gentherapien setzen nicht am Symptom, sondern an der genetischen Ursache an.

• Gentherapie:Behandlung einer Krankheit, bei der genetisches Material in Zellen gebracht oder die DNA gezielt verändert wird — ein fehlendes Genprodukt wird ersetzt oder ein schädliches abgeschaltet.
• Somatische Gentherapie:verändert Körperzellen; die Veränderung wirkt nur bei der behandelten Person und wird nicht vererbt.
• Keimbahntherapie:verändert Ei- oder Samenzellen bzw. frühe Embryonen; alle Nachkommen erben die Veränderung — in Deutschland nach dem Embryonenschutzgesetz verboten.
• Ex vivo und in vivo:Ex vivo werden Zellen, z. B. Blutstammzellen, entnommen, im Labor verändert und zurückgegeben; in vivo gelangt das genetische Material direkt in das Organ, z. B. in die Netzhaut.
• Vektoren:Transportmittel („Genfähren“), meist entschärfte, nicht mehr vermehrungsfähige Viren: AAV (adeno-assoziierte Viren) bleiben neben den Chromosomen im Zellkern, Lentiviren bauen ihre Fracht fest ins Genom ein.
• Genaddition:Eine intakte Genkopie wird zusätzlich eingebracht, das defekte Allel bleibt erhalten; Beispiel: Luxturna bringt per AAV ein intaktes RPE65-Gen in Netzhautzellen (EU-Zulassung 2018).
• Genom-Editierung:Die DNA-Sequenz selbst wird an einer festgelegten Stelle verändert — ein Gen ausgeschaltet oder ein Abschnitt ausgetauscht.

Mit CRISPR/Cas9 lässt sich eine DNA-Sequenz an einer frei wählbaren Stelle schneiden. Was danach geschieht, bestimmt die Reparatur der Zelle.

• CRISPR/Cas9:Werkzeug zur Genom-Editierung, abgeleitet aus dem Abwehrsystem von Bakterien gegen Phagen (Nobelpreis Chemie 2020 für CHARPENTIER und DOUDNA).
• Guide-RNA:kurze RNA, deren Leitsequenz (rund 20 Basen) komplementär mit dem Zielabschnitt der DNA paart und Cas9 dorthin führt.
• PAM:kurze Erkennungssequenz in der Ziel-DNA direkt hinter dem Zielabschnitt, bei Cas9 5′-NGG-3′ (N = beliebige Base); ohne PAM bindet Cas9 nicht.
• Cas9:Endonuclease, die beide DNA-Stränge drei Basenpaare vor der PAM schneidet — es entsteht ein Doppelstrangbruch.
• NHEJ:nicht-homologe Endverknüpfung: Die Zelle verbindet die Enden direkt, oft mit kleinen Insertionen oder Deletionen; das Leseraster verschiebt sich, das Gen wird ausgeschaltet.
• HDR:homologiegerichtete Reparatur: Die Zelle kopiert eine Reparaturvorlage, deren Enden (Homologiearme) zur DNA am Bruch passen — so wird eine Sequenz gezielt ausgetauscht, vor allem in sich teilenden Zellen.
• Casgevy (EU 2024):erste zugelassene CRISPR-Therapie (Sichelzellkrankheit, β-Thalassämie, ab 12 Jahren): Cas9 zerstört ex vivo in Blutstammzellen per NHEJ einen Enhancer des Repressor-Gens BCL11A; rote Blutzellen bilden dann wieder fetales Hämoglobin (HbF) statt des defekten — die Sichelzell-Mutation selbst bleibt.
• Risiken:Off-Target-Schnitte an ähnlichen Sequenzen, Mosaike (nur ein Teil der Zellen verändert), belastende Chemotherapie vor der Rückgabe der Zellen, sehr hohe Kosten.

Ziehe die Guide-RNA am Griff (oder mit Tab und ←/→) an die Stelle, an der sie vollständig paart und Cas9 bindet. Starte mit ▶ den Schnitt, wähle einen Reparaturweg und setze bei HDR eine der drei Vorlagen in die Lücke (Ziehen oder Enter). Vereinfacht: Die Lücke steht für die abgebauten Enden am Bruch.

Halte fest: Die Guide-RNA bestimmt den Ort, die PAM erlaubt das Binden. Nach dem Doppelstrangbruch entscheidet der Reparaturweg: NHEJ schaltet ein Gen aus, nur HDR mit passender Vorlage tauscht eine Sequenz gezielt aus.