AbituraufgabenPeptid- und Steroidhormone

Im Blut ist die Radioaktivität direkt nach der Injektion am höchsten (100) und fällt innerhalb von etwa zwei Stunden fast auf null. Im Skelettmuskel steigt sie kurz auf einen niedrigen Höchstwert (etwa 20 nach einer Viertelstunde) und sinkt dann parallel zum Blut nahezu auf null. Im Uterus steigt sie in der ersten Stunde auf etwa 90 an und bleibt über sechs Stunden auf hohem Niveau, obwohl das Blut dann kaum noch Östradiol enthält.

Östradiol ist ein Steroidhormon, wird in den Eierstöcken aus Cholesterin gebildet und ins Blut abgegeben; dort ist es überwiegend an Transportproteine gebunden. Als lipophiles Molekül löst es sich an der Zielzelle vom Transportprotein und diffundiert durch die Lipiddoppelschicht. In der Zielzelle bindet es an einen spezifischen intrazellulären Rezeptor. Der Hormon-Rezeptor-Komplex wirkt im Zellkern als Transkriptionsfaktor: Er bindet an regulatorische DNA-Abschnitte bestimmter Gene und fördert deren Transkription. Die gebildete mRNA wird an den Ribosomen in Proteine übersetzt, die die Zelle verändern. Die Wirkung setzt deshalb verzögert ein und hält lange an.

Östradiol gelangt als lipophiles Molekül in alle Zellen, auch in Muskelzellen. Nur Zielzellen wie die des Uterus besitzen jedoch Östradiol-Rezeptoren. Dort wird das Hormon gebunden und festgehalten; es reichert sich an und bleibt lange nachweisbar. Muskelzellen haben keine (oder kaum) passenden Rezeptoren: Das Hormon diffundiert wieder hinaus, sobald die Konzentration im Blut sinkt, sodass die Radioaktivität dort dem Blutverlauf folgt. Der Versuch belegt damit die Spezifität der Hormonwirkung über Rezeptoren.

Ohne Hemmstoff erscheint Ovalbumin-mRNA erst nach einigen Stunden (ab 6 h) und nimmt bis 24 h stark zu: Östradiol schaltet das Ovalbumin-Gen an, die Wirkung ist verzögert und anhaltend. Mit Actinomycin D entsteht keine Ovalbumin-mRNA. Da der Hemmstoff die Transkription blockiert, muss Östradiol über die Transkription wirken: Der Hormon-Rezeptor-Komplex steuert als Transkriptionsfaktor die Neubildung von mRNA. Der Befund stützt das Modell der Steroidhormonwirkung über die Genexpression.

Ohne ADH bleibt die Wasserdurchlässigkeit niedrig (10). Nach ADH-Zugabe steigt sie innerhalb von etwa 15 Minuten auf fast 100 — eine schnelle Wirkung, typisch für ein Peptidhormon. ADH ist hydrophil und bindet außen an einen Rezeptor in der Membran der Sammelrohrzelle. Dieser aktiviert ein G-Protein, das G-Protein die Adenylatcyclase, die aus ATP cAMP bildet. cAMP aktiviert als second messenger die Proteinkinase A, die über Phosphorylierung bewirkt, dass Vesikel mit Wasserkanälen (Aquaporinen) mit der Membran verschmelzen. Mehr Wasserkanäle erhöhen die Durchlässigkeit. Dass der PKA-Hemmstoff den Anstieg fast verhindert (nur bis etwa 24), zeigt, dass die Proteinkinase A ein notwendiges Glied der Kette ist.

Gesunde bilden normal viel ADH und scheiden 1,5 L Harn aus. Beide Patientengruppen scheiden 8 L aus. Gruppe A hat sehr wenig ADH; nach ADH-Gabe sinkt die Harnmenge auf 2 L. Die Zielzellen funktionieren also — die Ursache liegt in der Bildung oder Abgabe des Hormons (Hypothalamus bzw. Hypophyse). Gruppe B hat sogar erhöhte ADH-Werte, und ADH-Gabe ändert kaum etwas (7,5 L). Das Hormon ist vorhanden, wirkt aber nicht: Die Ursache liegt in der Zielzelle, am wahrscheinlichsten beim Rezeptor oder einem folgenden Glied der Kette (z. B. G-Protein, Aquaporine). Die hohen ADH-Werte sind eine Folge: Der Körper versucht, den Wasserverlust auszugleichen.

Gemeinsam: Beide Hormone werden ins Blut abgegeben und wirken nur auf Zielzellen mit passendem Rezeptor. Unterschiede: ADH ist hydrophil, bindet an einen Membranrezeptor und bleibt außerhalb der Zelle; Östradiol ist lipophil, wird im Blut an Transportproteine gebunden, gelangt durch die Membran und bindet an einen intrazellulären Rezeptor. ADH wirkt über den second messenger cAMP und eine Kinase-Kaskade auf bereits vorhandene Proteine (Einbau vorhandener Aquaporine); Östradiol wirkt als Hormon-Rezeptor-Komplex auf die Transkription und bewirkt die Neubildung von Proteinen. ADH wirkt daher innerhalb von Minuten und stark verstärkt, Östradiol erst nach Stunden, dafür lang anhaltend.

Ein Phosphodiesterase-Hemmer setzt hinter dem Rezeptor an: cAMP wird langsamer abgebaut, seine Konzentration steigt, und die Proteinkinase A könnte auch ohne funktionierenden Rezeptor stärker aktiviert werden. Der Ansatz ist daher grundsätzlich schlüssig, wenn der Defekt am Rezeptor liegt. Einschränkungen: Wenn der Rezeptor ausfällt, bildet die Adenylatcyclase nur wenig cAMP; ein Hemmstoff kann nur das Vorhandene anstauen, die Wirkung bleibt daher wahrscheinlich schwach. Liegt der Defekt weiter hinten, z. B. bei den Aquaporinen, hilft er gar nicht. Zudem kommt Phosphodiesterase in vielen Geweben vor; ein Hemmstoff würde auch dort cAMP erhöhen und Nebenwirkungen z. B. an Herz und Gefäßen auslösen, weil ihm die Spezifität des Hormons fehlt. Der Ansatz ist also nur für bestimmte Patienten und nach sorgfältiger Prüfung vertretbar.