RNA-Interferenz

Genexpression lässt sich nicht nur an der DNA regulieren. Bei der RNA-Interferenz wird die fertige mRNA im Cytoplasma abgefangen, bevor sie translatiert wird.

• Doppelsträngige RNA (dsRNA):Auslöser der RNA-Interferenz (RNAi): RNA aus zwei komplementären Strängen, z. B. aus Viren oder als Haarnadel aus eigenen Genen.
• Dicer:Enzym im Cytoplasma, das dsRNA in Stücke von etwa 21–23 Basenpaaren schneidet: siRNA (small interfering RNA).
• RISC:Proteinkomplex mit dem Enzym Argonaute; nimmt die siRNA auf und entfernt einen ihrer Stränge, den Passagierstrang.
• Leitstrang:verbleibender siRNA-Strang; paart komplementär mit der passenden mRNA, Argonaute schneidet sie — das Protein fehlt (Knock-down).
• Sense- und Antisense-RNA:Sense-RNA hat dieselbe Basenfolge wie die mRNA, Antisense-RNA ist zu ihr komplementär; zusammen bilden sie dsRNA.
• FIRE und MELLO (1998):injizierten Fadenwürmern (C. elegans) RNA zum Gen unc-22, das für ein Muskelprotein codiert; fällt es aus, zucken die Tiere (Nobelpreis 2006).

Wähle für jede der vier Injektionen, ob die Nachkommen der Würmer kaum oder stark zucken werden. Starte dann mit ▶ die Injektion und vergleiche. Die Balken zeigen modellhaft, wie viel unc-22-mRNA übrig bleibt.

Halte fest: Nur doppelsträngige RNA mit der Sequenz der reifen mRNA löst starkes Zucken aus; Einzelstränge wirken kaum, eine Intron-Sequenz gar nicht. Die Hemmung setzt also an der gespleißten mRNA an, nicht an der DNA — und wenige dsRNA-Moleküle je Zelle genügen.

RNA-Interferenz ist kein Laborkunststück, sondern ein alter Mechanismus der Eukaryoten — und heute ein Werkzeug für Forschung und Medizin.

• Abwehr:Viele Viren bilden bei ihrer Vermehrung dsRNA; Pflanzen und Wirbellose zerschneiden sie. Auch springende Gene (Transposons) werden so stummgeschaltet.
• miRNA:körpereigene microRNA aus Haarnadel-Vorstufen; paart meist nur teilweise mit der mRNA und hemmt vor allem deren Translation. Eine miRNA reguliert viele Gene.
• Knock-down in der Forschung:Mit passender siRNA lässt sich fast jedes Gen gezielt drosseln; aus dem veränderten Phänotyp schließt man auf die Funktion des Gens.
• siRNA-Medikamente:Patisiran, 2018 als erstes siRNA-Medikament zugelassen, senkt bei erblicher Transthyretin-Amyloidose (hATTR) die Bildung eines fehlgefalteten Leberproteins.
• Ebenen der Regulation:Transkriptionsfaktoren, DNA-Methylierung und Histonmodifikation wirken im Zellkern auf die Transkription; RNAi wirkt danach im Cytoplasma auf die mRNA.
• Knock-down statt Knock-out:Die DNA bleibt unverändert; die Hemmung ist oft unvollständig und hält nur an, solange siRNA in der Zelle vorhanden ist.